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波谷开来:中国原创药第一骑士鲁先平

2018-12-06 19:44 来源:八窝网 对此文章感兴趣的有:
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波谷开来:

  什么样的人最可怕?

  一个人不因少年得志而收手,而轻狂,而拒绝更大的苦难、更长的寂寞,转而将年少有为化作自信,重新来过,抵抗嘲笑、复杂、等待,忍受着世界慢慢背叛自己,然后改变世界。眨眼之间,洞心骇耳!

  2017年7月,已经收获中国创新药领域至高无上荣誉的微芯生物创始人鲁先平在他狭小而杂乱的20平米深圳办公室向E药经理人讲述了长达两小时的疯狂传奇。这位25岁就赴美国加州大学做博士后研究员,30岁第一次创业成功将研发项目卖给知名药企,就是这样一位志得意满,又踌躇满志的人,因缘际会的选择了在中国坐了14年的冷板凳。

  融合

  「我们有非常优秀的科学家,有巨大的市场,好的制药基础,为什么会处在生态链的底端?因为我们不能将科学与商业、资本、市场、团队融合起来。」

  当全世界都怀疑你的时候,你唯一的选择是自信。鲁先平是我见过中国医药企业家中数一数二的超级自信者。难得的是这种爆棚的自信没有让交流的另一方感到一丝抵触,更没有让听者感到智力不被尊重的自大。因为这个人实事求是,在表达自己内心深处强烈意志的同时,对自己曾经的艰难和失败直截了当、毫不手软,对创业之初合作伙伴在首轮融资过程中的关键历史贡献直抒胸臆、毫不吝惜。

  17年前在中国做创新药就是天方夜谭。从法规上看,彼时的《药品管理法》是为仿制药设立的,国家药监局刚刚于两年前将国家经济委员会下属的国家医药管理局独立出来,合并卫生部的药政司。从融资上看,投资机构和医药企业在那段野蛮生长的岁月里除了闷声发大财,两耳不闻创新事。鲁先平对于中国当时做创新药的环境和全体有基本智商的人认知是一致的。

  所以在2017年7月E药经理人的这次访谈中,他清晰地告诉我:“我们当时就要去做原创药。至于是不是在中国做,我们刚开始并没有这个设想,我们刚开始是希望把市场、生产、部分研发放在中国,还有很多研发放在美国。当时实际上是基于这个架构才把团队给凝聚、激活起来的,估计这个也误导了别人。因为当时大部分研究放在美国,可能还误导了团队。事实上我们后面没有放到美国,没有放到美国的根本原因是我们当时所有的投资来自于新加坡、香港、中国而没有美国,没有美国的话我自然要想,我们干嘛还把一些业务运营放到美国,我不是自己给自己增加成本吗?那个时候中国跟美国的成本差异还是很大的。”

  听到了吧,投资方没有美国的钱,美国成本贵,所以这个原创新药的想法就这样神神秘秘又堂而皇之、半推半就地从美国搬到了中国。即便是这样,鲁先平还提醒我,在他的首轮融资规划中,他是没有计划获得国内药厂的投资的。“道理很简单,大部分制药企业,那个时候的思维还是做仿制药,个中差距会影响微芯生物未来的发展。”

  戏剧性地是,偏偏就有一家国内药企老板,按照鲁先平的话说,可能只是因为看了当时CCTV新闻联播里对自己团队的报道,就追着鲁先平要投钱。“这个人太热情了,热情到让你感觉他是三顾茅庐的刘备,热情到真是相见恨晚,而那个时候我们的社会经验不丰富,就同意让他进来了。但后来迟迟没有出资就退出了。”

  你得承认,人与人的最大差异,决定人生起伏的差异只有一个:思维方式,因为这个直接指导行为。中国缺乏做创新药的土壤是一个不争的事实,但在鲁先平眼里还有另外一个事实,这个事实很多人没有花时间去深入思考,或者麻木的把现实静止的当作永恒:改革开放后中国很多产业都在发展,但医药行业却停滞不前。中国有世界最多的制药企业,达到7000多家,制剂生产能力全球第一,原料药生产能力全球第二,但制药企业的盈利却非常低。原因很简单,以价格竞争为手段,带金销售取代了创新研发。这种低端低廉的模式不可持续。导致上百家新药研发机构,包括高等院校,全把精力放在仿制药上。

  “我们有非常优秀的科学家,有巨大的市场,好的制药基础,为什么会处在生态链的底端?因为我们不能将科学与商业、资本、市场、团队融合起来。基于此,1999年,我们几个志同道合者走到了一起,有了在圣地亚哥的首次头脑风暴,构建基于化学基因组学技术进行创新药物发现的基本框架。2000年底我先回到了清华大学,跟程京院士一起开始进行投资者路演。宁志强博士、石乐明博士、胡伟明博士于2001年3月正式回国,微芯生物诞生。”

  所有人都夸赞鲁做的是一个非常伟大,非常棒的事儿,但所有人都说鲁先平注定会失败的。从知名医药企业的老总,到同是海归回来的朋友都劝鲁先平赶紧转型做CRO,但鲁先平始终选择的是相信自己。在面对E药经理人提问:你给行业最大的贡献是什么?鲁先平直言不讳:“我们的案例告诉了所有认为在中国不能做创新药的人,一个有梦想的,有准备的,有内涵的,有凝聚力的科学家创业团队,进行原始创新药物开发,在中国医药产业是可以成功的,是有回报的。”

  沒有什么比让人看到希望更加珍贵。

  从零开始

  「西达本胺的成功开发之于微芯的价值能力体现有三点:第一,微芯生物已具备从科学发现、药物开发、生产制造到商业化运作的完全链条运作能力;第二,不同于过去的创新开发都是跟着跨国药企的创新靶点走,这一次是自己独辟蹊径、独立自主。第三,更重要也更骄傲的是,这由一个创业公司从零开始独立完成的。」

  2015年5月,CCTV新闻联播头条“领航科技创新中国”栏目报道了52岁的鲁先平,带领团队攻关14年,研发出了全球第1个亚型选择性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂、中国首个原创化学药—西达本胺。《自然》系列、《时代周刊》、《商业周刊》、《福布斯》、《财富》、《华尔街日报》等全球媒体皆将鲁先平称作中国“原创新药的拓荒者”。

  中国临床肿瘤学会指导委员会主任委员马军教授盛赞西达本胺让国际同行感到非常惊讶。中国每年大约有12万淋巴瘤患者,累计50万淋巴瘤患者,大约1万人中会有1人发生恶性淋巴瘤。“有了西达本胺,中国的患者就有药可用,而且能获得长期生存。”西达本胺首个适应证为复发及难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。其他适应证的拓展包括乳腺癌、血液肿瘤、实体瘤和HIV等多种疾病临床研究都正在进行。

  鲁先平告诉E药经理人,治疗肿瘤的药物有很多,但肿瘤有几个特征是目前无法控制的,比如说肿瘤复发、肿瘤转移、肿瘤耐药性、肿瘤能逃逸机体的免疫监视等。表观遗传这个领域是过去十年非常新兴的科学前沿领域,它能有效克服肿瘤的耐药、转移和复发。西达本胺与其他治疗方式的一个主要区别,是由于它的选择性能激活患者的抗肿瘤免疫作用,让患者的生存时间保持相对较长。

  近十年来,科学家们发现表观遗传在肿瘤的发生发展中扮演了十分重要的角色。西达本胺作为选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂类表观遗传调控剂,也越来越深入的被了解到,能够激活抗肿瘤细胞免疫,通过表观遗传调控基因表达重编程效应而非细胞毒作用带来临床获益。因此,联合西达本胺这种独特的表观遗传药物与其他药物的综合治疗方案来缓解或解决治疗中出现的耐药、转移及复发,和增强肿瘤抗原的诱导表达以及激活抗肿瘤细胞免疫,是未来西达本胺的重要方向。

  当我问鲁先平,回顾过往十多年研发历程,西达本胺的成功是必然还是运气比较好?鲁先平斩钉截铁回答:“那肯定是必然。”但他同时讲述了这个必然背后,17年前选择对组蛋白去乙酰化酶(HDAC)作为研究对象时的管中窥豹、孤注一掷。“2001年底我们设立实验室,对组蛋白去乙酰化酶(HDAC)进行研究,这个靶点是刚刚发现的,它和表观遗传学有什么关系,大家都不知道。现在看来,当时对它的认识只是冰山一角。但科学远见告诉我们,已知的事实是HDAC参与转录调控复合物,而这个复合物参与了分化、增殖、免疫调控、炎症形成,我们推测HDAC极有可能影响肿瘤上皮的分化。这种影响一经证实,会对肿瘤治疗方法带来革命性的改变。这在当时是非常“天真”的想法,但有一定的科学依据。”

  科学家的想象和务实就平衡在这一念之间,远见和偏见就隔着一张纸,偶然和必然连着的就是一根稻草。鲁先平天真但不幼稚。

  就在西达本胺2014年底批准上市之前,英国皇家化学会会刊的编辑部向鲁先平发来邀约,描述西达本胺的发现和开发。随后国际纯粹与应用化学联合会、美国化学会的发表综述文章邀请纷至沓来。“过去他们每年会选两到三例美国FDA批准的药物,这些药物要么是全球原创的,英文叫做first-in-class,或者是在这个治疗领域是最好临床疗效的best-in-class的药,作为学习案例。现在邀请微芯生物写综述。”国际三大知名权威化学会期刊同时邀请一家中国制药公司,这是中国制药公司在全球创新药巅峰获得的前无古人的巨大荣誉。

  微芯生物團队曾就西达本胺的成功开发之于公司的价值能力体现总结了三点:第一,这个药从最早的化学结构设计,到分子机理的研究、临床前和临床开发包括产业化都是由微芯生物独立实施的,体现了微芯生物已整合了从科学发现、药物开发、生产制造到商业化运作的完全链条运作能力;第二,西达本胺作用机制是全新的,不再是仿制、高仿。不同于过去的创新开发都是跟着跨国药企的创新靶点走,这一次是自己独辟蹊径、独立自主。第三,更重要也更骄傲的是,由一个创业公司从零开始独立完成的。

  试炼

  「五位创始人不同的科学背景,加上鲁先平成功的创业经验和在大型跨国药企主管药物开发的工作历练,微芯生物创业之初便自主构建起了“基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台”这一核心技术。这种早期风险控制是微芯的核心竞争力之一。」

  选择了做原创药这条路,就意味着每一天都在试错,但令人惊喜的是每一个错都提供一个新的信息,把科学家引向新的方向,冲破万难,不断接近真相,曙光乍现的一瞬间,所有的失败、等待、呐喊、哭泣、疯狂不过是科学家脸上露出微笑的附属品鱼尾纹。

  通过筛选发现理想的分子化合物难如登天,工作量堪比大海捞针,鲁先平用“天一样大的漏斗”来比喻:2000个化学分子,针对18个靶点,就会形成36000个数据点,每个靶点做几次重复试验,仅仅是为了筛选出一个可靠的数据,就要进行30万个试验点,从一个无限大的口,通过不断试错、不断收紧,从中可选出一两个合适的化合物,很多时候一无所获。这还仅仅只是药物开发的第一步发现,这也是为什么跨国药企开发全球创新药的平均成本是十亿美元和十年时间。

  微芯生物这么小的创新公司凭什么敢做创新药?他的底气在于自己的科学家团队,五位创始人分别在分子医学、生物化学、医学、生物信息学、肿瘤、代谢医学、内分泌免疫等领域造诣深厚,在《自然》、《科学》等上发表了一百多篇文章,拥有丰富专利管理与布局经验。

  五位创始人不同的科学背景,加上鲁先平成功的创业经验和在大型跨国药企主管药物开发的工作历练,微芯生物创业之初便自主构建起了“基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台”这一核心技术。这种早期风险控制是微芯的核心竞争力之一。

  做原创药一定不是仅凭一腔热血,一定是有非常全面细致的基于科学的评判。实验室里的研究只有百分之一能够成功变成一个产品上市,整个研发的过程中,风险是百分之九十九。新药早期设计的化学结构、寻找的靶点,是否具有成药的可能?是继续开发还是尽早放弃?必须做出科学选择。因为一旦进入临床研究阶段,花费的钱和时间是最多的,失败的成本也是不可承受的。

  “微芯生物是原创新药的冲浪者,因为我们懂得全基因组表达,计算机辅助结构设计、基于信息学的数据挖掘,从而得到强有力的预测性数据。即使我们成功几率只增加50%,那也意味着我们成药的机会就比别人多一倍,花的钱会远远比别人少。”鲁先平对E药经理人的说,他们“烧”的钱至今不到10亿元。目前,微芯已经具备完整的从药物靶点研究到临床候选药物开发及产业化的能力。已形成了针对恶性肿瘤、糖尿病、内分泌及自身免疫性疾病的多个专业原创新药产品线。并申请100多项化合物全球发明专利,其中超过一半以上已获授权。14年时间,几十个人的研发团队,创新药异彩纷呈,这就是微芯生物创造的中国原创药奇迹。

  资本之路

  「鲁先平说:“2006年之前,都是我主动找投资人。无论是风投基金,还是产业基金,根本不行,那几年确实非常不容易。2007年后都是投资人主动找到我。”」

  你问我为什么崇尚雪山?

  因为看见她,我才能冰释前嫌。

  这是颇具文学修养的科学家鲁先平2017年7月在闷热的深圳写给微信朋友圈的一首短诗开篇。他罕有像过去一样向媒体讲述的重点放在微芯生物成长历史中,因为中国的各个环节还没有完全做好迎接创新药的准备,而遭遇到医药政策和技术规范不成熟的制约。进而呼吁建立更健全的监管体系、更完善的风险投资机制、更充分的专利保护。他始终在强调的是往前看,面向未来他很乐观。

  虽然少有听到鲁先平对中国创新药恶劣环境的苛责,从另一个视角看正是这种恶劣的环境吓跑了所有人,成就了他一人。但他对自己毫无保留的解剖,最艰难时解决问题的平静和面对创业初心的激动,对创业历史贡献毫不贪念,种种品质呈现在我面前的是一个天真纯粹的科学家。他记不清公司融资的具体数字和融资次数。

  微芯生物获得的第一笔融资极其轻松,鲁先平反复提及他的伙伴程京先期回国做足了各种铺垫,为5000万元融资成功发挥了巨大作用。最难的是第二轮融资,看不到盈利的老股东们开始动摇,有的甚至对新药研发的周期问题产生质疑。对微芯生物在2004年申报的国内首个糖尿病原创化学药西格列他钠的临床试验申请(IND)6个月获批,次年申报西达本胺的IND,这些今天看来清晰而重大的研发进程,股东们不以为然。

  创业之初被微芯生物寄以希望的“深圳创业板”无疾而终,眼看第二轮融资计划遥遥无期。当时中国医药行业最受资本追捧的是外包模式(CRO)。投资人要鲁先平做出选择,要么公司直接清算,要么改做现金流更好的外包服务。但在鲁先平看来,CRO不是他作为一名科学家的理想,“我放弃美国的生活,离开家人回中国创业不是为了做CRO的。”鲁先平的态度很坚决,“要改我就回美国,你们自己再找团队。”

  除了艰难抉择时对创业初心的血性坚定,更棘手的是解决当下的资金难题。2006年鲁先平果断将国内完成临床前评价的“西达本胺”除中国以外的海外专利开发权以2800万美元授权给美国的一家生物技术公司“沪亚”。除了授权专利,微芯生物还使用化学基因组学核心技術与罗氏研发中心进行长达5年的药物研究合作。为了进一步节省开支,鲁先平以身作则,将海归团队的工资降至原先的60%,这一薪酬调整方案延续至今。最让人心疼的是两位团队核心成员因为各种现实原因离开微芯生物返回美国。在成本控制上鲁先平说:“整个创业阶段,微芯生物所有专利材料都是我和同事一起写,如果外包给专业公司,光数十项专利,没有5000万元的律师费是下不来的。”

  柳暗花明,冬去春来,鲁先平说,“2006年之前,都是我主动找投资人。无论是风投基金,还是产业基金,根本不行,那几年确实非常不容易。2007年后都是投资人主动找到我。”

  曾经沧海难为水,除却巫山不是云。从小喜欢花花草草自然界的鲁先平16岁考上大学,选择生物化学专业,进而渴求掌握最前沿的学问来到协和攻读肿瘤生化博士,再到美国加州大学深造药理博士后试图将知识转化为治病救人的药物;凭借其在《自然》、《科学》等杂志上发表的学术文章获得风险投资开始创业,并将研发项目卖给跨国公司,虽然那个自己首次开发并卖掉的项目Ⅱ期临床失败,但用鲁先平自己的话说,至少Ⅱ期临床前自己是做过的,Ⅲ期以后没做过也看过。直到50岁,同一个方向,不同的跑道变换,鲁先平将人生最美好的30年光景投入到做原创新药这个目标并最终实现。这究竟是怎样的一个人?他的体内究竟蕴含着什么?如此极致的坚持和天真。

  “出川一条龙,在家一条虫。”天命之年的巴蜀豪杰鲁先平纵然已经达成所愿,但他新的期许是微芯生物这样一家筚路褴褛、千锤百炼的企业在最艰难的岁月创造了伟大历史之后,新的历史使命是要在持续胜利中变得更加强大。

  正应了那句:取次花丛懒回顾,半缘修道半缘君。


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(责任编辑:微信自媒体



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